В 1379 г. в Вычегодскую Пермь, с 1328 г. платившую подати московским князьям, из Москвы прибыл иеромонах св. Стефан. В продолжение нескольких лет, двигаясь по берегам рек Вымь и Вычегда, он проповедовал христианство зырянам. При слиянии этих рек святой построил церковь в честь Благовещения Пресвятой Богородицы, клир которой составили новообращённые жители Вычегодской Перми. Позднее вокруг храма вырос погост Усть-Вымь. В 1383 г. св. Стефан в Москве был хиротонисан во епископа для новоучрежденной Пермской епархии.

Святитель крестил около 700 человек, избрал из их числа способных и рукоположил во священный сан, поставил также иподиаконов, чтецов. Cв. Стефан создал коми-зырянский алфавит и перевел на коми-зырянский язык Часослов, Псалтирь, Октоих и другие богослужебные книги. Святитель построил в Перми храм во имя архангела Михаила, при котором в XVI веке возник устъ-вымский во имя архангела Михаила мужской монастырьрь, основал Спасо-Ульяновский Стефанов во имя Святой Троицы и Стефанов во имя святителя Афанасия Великого на Вотче мужские монастыри. He желавшие принимать христианство зыряне и коми-пермяки во главе с сотником Паном переселились с Вычегды на берега Оби.

В 1385 г. Новгородский архиепископ Алексий послал дружинников, что6ы изгнать святителя Стефана из Перми. Нападение удалось отразить с военной помощью из Устюга. В следующем году святитель Стефан ездил в Великий Новгород, конфликт с архиепископом был урегулирован, Пермский архиерей оказал поддержку архиепископу Алексию в борьбе с ересью стригольников. Святителю удалось уменьшить размер дани, которую платили пермяки данщикам, наместникам и в великокняжескую казну. Во время голода в крае eпископ Стефан организовал доставку хлеба в Пермь из Вологды. Попытки язычников ограбить и уничтожить Усть-Вымь и Еренский городок (например, в 1390 году) пресекались посылкой в Пермь военной помощи из Устюга. В 1396 г. святитель Стефан направился в Москву, где и скончался 26 апреля.

Расширение пределов Пермской епархии приходится на время деятельности епископов священномучеников Питирима (1444-1456) и Ионы (1459-1470), просветивших Крещением Великую Пермь. В 1451 г. пермский князь Михаил Ермолаевич принял Крещение в Москве и вернулся в Великую Пермь в качестве великокняжеского наместника. В 1455 г. в Великую Пермь приезжал eпископ Питирим "крестити ко святей вере чердынцев", на обратном пути, уже в вычегодских землях, он был замучен хантами (вогулами). В 1462 г. eпископ Иона "добавне крести Великую Пермь, постави им церкви и попы и княжат Михайловых крести". Чрезвычайно сложным было служение сщмч. Питирима, совпавшее по времени с борьбой за Московское великое княжество между Василием II Васильевичем и Дмитрием Шемякой. Последний пользовался поддержкой жителей соседней Вятки, в 1450 г. разоривших земли Пермской епархии. В 1452 г. сщмч. Питирим был в плену у Шемяки, который подверг епископа мучениям за отказ снять с него церковное отлучение.

В 1480-1481 гг. против великого Князя Иоанна III Васильевича выступила языческая знать хантов и манси во главе с князем Асыкой, а также правители югорских княжеств. Языческие правители нe стремились к уничтожению христианства в Перми, в качестве посредника при их переговорах с вел. князем выступил еп. Филофей (1471-1501). По повелению eп. Филофея Пахомий Логофет в 1473 г. составил службу свт. Стефану Пермскому.

В 1482/83 г. великий князь Иоанн III выдал жалованную, тарханную и несудимую грамоту еп. Филофею на его городки, погосты и деревни по реке Вычегде. Данный документ отражает основной состав земельных владений Пермской кафедры, ранее подтверждавшийся московскими великими князьями Димитрием Иоанновичем, Василием I Димитриевичем и Василием II Васильевичем. 3а Пермским архиереем и его преемниками подтверждались права на Усть-Вымский городок, вымские деревни "на Ибу", погост Аквад, "деревни на Коковицкой горе Коковиса", в Еренском городке - деревни Базлуга и Яма на реке Вычегде, Вожемский погост и городок Вожемская гора на реке Водже. Жившие на этик землях люди были освобождены от выплаты дани и податей. Во всех делах епископ судил их cам, «опроце душегубства». Великопермские епископы имели также владения в соседней Ростовской епархии, близ Великого Устюга. В 1484/85 г. великий князь Иоанн III выдал жителям Вычегодской Перми подтвердительную жалованную грамоту на наследственное владение реками, озерами и угодьями. Грамота разделяла имущество жителей Перми и кафедры и запрещала eп. Филофею и его слугам чинить «обиды великие» местным жителям, у которых они «поимают... сильно их дедины и отчины, печища, реки, и озера, и куньи участки». Грамота запрещала вымским князьям и «большим» волостным людям отдавать в закуп или на помин души деревни, реки, озера и иные угодья Пермским епископам, их слугам, десятинникам, игуменам и священникам, которые не имели права вмешиваться "в волостные дела". Грамота устанавливала, что за совершение Крещения, других треб архиерей и его люди не имели права брать с жителей Перми в качестве вклада волостные угодья и пожни. По содержащимся в грамоте косвенным указаниям можно считать, что эти запреты были установлены раньше - при eп. Ионе. Чтобы избежать злоупотреблений, великий князь поручал сбор владычных и церковных даней местным старостам, которые затем пepeдaвали их десятинникам eп. Филофея. В грамоте упомянуты существовавшие в епархии Троицко-Вознесенский монастырь "на Удоре ж на Вондюге" и домовые архиерейские монастыpи в Сысольской земле: во имя свт. Афанасия Великого "на Сысоле ж на Воче" и во имя свт. Николая Чудотворца «на Сысоле ж на Пылде».

19 ноября 1490 г. великий князь Иоанн III выдал еп. Филофею новую жалованную грамоту на деревни, дворы, пустоши, земли, пожни, реки, участки озер и прочие угодья Пермской кафедры в вымских и вычегодских земляк. Грамота также содержит упоминания о землях, озерах, реках и угодьях, которые «поимали передние владыки Пермские и владыка Филофей». Великий князь запретил Пермскому епископу вступать в эти владения, земли были записаны в тягло Вычегодской земли и переданы своим прежним владельцам. После присоединения в 1492 г. к Великопермской епархии Вологды Усть-Вымь в продолжение почти столетия оставалась центром епархии, хотя архиереи продолжительное время проводили в Вологде и в летописях в 1-й пол. XVI века часто назывались Вологодскими. В 1493 г. "в своем монастыре на Вологде" eп. Филофей повелел строить «церковь вверх Святое Вознесение Господа и Бога и Спаса Иисуса Христа». С. Герберштейн отмечал В 1-й четв. XVI века, что в Вологде «епископы Перми имеют свое местопребывание, но без власти», о коми-зырянском и коми-пермяцком населении австрийский посол писал, что "до сих пор еще повсюду в лесах многие из них остаются идолопоклонниками, и монахи и пустыниики, отправляющиеся туда, не устают отвращать их от заблуждений и ложной веры". В Вологде архиерейское подворье до 60-х гг. XVI веке находилось в районе Ленивой площадки на реке Вологде.

В 1565, 1566 и 1568-1571 гг. в Вологде жил Иоанн IV Грозный. По его приказу в 1566 г. к юго-востоку от Ленивой площадки заложили новый кремль. В 1568 г. в нем началось строительство собора во имя св. Софии. До освящения Софийского храма главной в Вологде была церковь Воскресения Христова нa Ленивой площадке, где был погребен eп. Киприан. В новом кремле для Великопермского епископа было построено деревянное подворье; в середине XVII в, Ha месте архиерейского двора близ Софийского собора находились храм во имя свт. Стефана Пермского, кельи архиерея, хозяйственные сооружения. С конца 60-х гг. XVI в. Вологда стала постоянным местом пребывания архиерея, к начале XVII в. шведский резидент П. Петрей писал, что в Вологде было четыре наиболее важные церкви, "при которых живёт епископ", архиерей совершал торжественные богослужения не только в соборе св. Софии, но и в храме во имя свт. Николая.

В результате присоединения Вологды в Вологодскую епархию вошли крупные монастырири, в частности Cnaco-Каменный в честъ Преображения Господня (основан в XIII в.), Димитриев Прилуцкий в честъ Происхождения Честных Древ Креста Господня (основан в 1371) и другие. В 1503 г. в Прилуцкий монастырь был принесен образ прп. Димитрия Прилуцкого, написанный Дионисием, в Вологде икону встречал eп. Никон. В память об этом событии 3 июня было установлено местное празднование, совершался крестный ход из собора в Прилуцкий монастырь. В XVI-XVII вв. нa территории епархии активно развивалась монашеская жизнь, было основано значительное число монастырей и пустыней, преимущественно в Вологодском, Грязовецком и Кадниковском уездах. Обители были небольшими, как правило, они получали земли или ругу от московских великих князей (обычно располагались на их землях), большая их часть закрылась в 1764 г. Наиболее значительными были Корнилиев Комельский и Арсениев Комельский монастыри.

Собор 1589 г. утвердил перенос кафедры из Усть-Выми в Вологду. Кафедра была возведена на степень архиепископии, утвержден титул архиерея - архиепископ Вологодский и Великопермский.