Несмотря на то что ненцы к концу XVIII в. считались христианами, языческие верования среди них сохранялись, поэтому для утверждения Православия среди жителей этих регионов с 25 декабря 1819 по 16 февраля 1820 г. с благословения eпископа Онисифора была совершена миссионерская поездка к ненцам (самоедам) в Яренский и Усть-Сысольский уезды во главе с протоиереем тотемского Богоявленского собора М. Савиновым.

Полемика со старообрядцами занимала важное место в деятельности Вологодских архиереев, однако до сер. XIX в. борьба с распространением старообрядчества велась преимущественно административными методами и нe приносила существенных результатов. В посл. трети XIX в. в Вологодской епархии была создана противораскольническая миссия, во главе которой стоял епархиальный миссионер, имевший двух помощников (в Великоустюжском викариатстве). Во всех благочиннических округах работали окружные миссионеры (25 человек, выбирались из лиц духовного звания и мирян) и специально обученные в миссионерской школе члены братств из крестьян. Миссионеры содержались на средства Вологодского православного братства во имя Всемилостивого Спаса. В октябре 1898 г. при Стефано-Прокопиевском братстве открылась противораскольническая миссионерская школа, располагавшаяся в устюжском Михаило-Архангельском монастыре. Единоверие не получило распространения в епархии, к нач. ХХ в. единичные единоверческие храмы действовали в Вытегорском, Череповецком и Вологодском уездах.

Вологодские архиереи возглавляли Вологодский епархиальный комитет Православного миссионерского общества (учрежден в 1870), Вологодское отделение императорского Православного Палестинского общества (учреждено в 1896).